Д. Н. Шмелев одним из первых в русистике сформулировал принципы системного семантического анализа русской лексики, описал парадигматические, синтагматические и деривационные отношения в лексике и семантике русского языка; разработал классификацию функциональных стилей современного русского литературного языка; исследовал организацию русского предложения, описал его структурные схемы и их лексическое наполнение; занимался изучением грамматических аномалий современного русского языка, а также проблемами художественной речи, эстетической функции языка, художественного образа.
Автор более 100 научных работ, в том числе 6 монографий.