И. И. Шмальгаузен — автор работ по эволюционной морфологии, экспериментальной зоологии, изучению закономерностей роста организмов, проблеме корреляций, филогении животных, закономерностям эволюции, биокибернетике. Он сформулировал универсальный закон роста, базировавшийся на количественном анализе, и выработал методику определения константы роста; изучал развитие качественных признаков в онтогенезе и показал всю сложность и генотипическую обусловленность их формообразовательных взаимозависимостей; обогатил теорию эволюции Ч. Дарвина разработкой проблемы целостности организма в индивидуальном и историческом развитии, введением теории стабилизирующего отбора. Он также уделял много внимания генетике и был одним из группы советских биологов, открыто выступивших на августовской сессии ВАСХНИЛ 1948 г. против Т. Д. Лысенко. Всего И. И. Шмальгаузен написал более 150 научных работ, в которых была охвачена практически вся проблематика современной эволюционной теории.