В область научных интересов Г. Н. Льюиса входили химическая термодинамика и теория строения вещества. Он экспериментально определил свободную энергию многих химических соединений, ввел понятие термодинамической активности, уточнил формулировку основного закона химической кинетики — закона действующих масс. Им была предложена новая формулировка 3-го начала термодинамики, что дало возможность точно определить абсолютную энтропию. Он разработал электронную теорию химической связи и современную теорию кислот и оснований; впервые получил тяжелую воду и выделил тяжелый изотоп водорода дейтерий; предложил термин «фотон» для обозначения мельчайшей единицы излучения. Он также создал собственную научную школу; среди его учеников 289 докторов наук и 20 лауреатов Нобелевской премии. Взгляды ученого в области философии науки нашли отражение в книге «Анатомия науки», вышедшей на русском языке в 1929 г.