В область научных интересов Д. Я. Самоквасова входили вопросы этногенеза славян, формирования государства и права Древней Руси, возникновения и развития древнерусских городов. Им был написан ряд крупных трудов по истории русского права. Он стал одним из основоположников комплексного, междисциплинарного подхода в историко-юридическом познании; в его трудах использовались не только летописи и другие письменные источники, но и данные археологии, антропологии, этнографии, лингвистики, значительная часть которых была добыта им самим в экспедициях. Он также занимался методологическими проблемами археологии, вопросами учета и классификации находок; создавал статистические перечни памятников, находящихся на территории России. Большое внимание он уделял изучению истории и современного состояния архивного дела в России и за рубежом. Им был предложен проект реформы архивной службы, подразумевающий образование централизованной системы управления архивами; многие из разработанных им мероприятий были осуществлены уже после Октябрьской революции 1917 г. Автор свыше 200 научных трудов.