Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образраспознающих рецепторов:
Интегральная иммунология. Изд. стереотип.

Анонс

Интегральная иммунология объединила в единое целое врожденный и адаптивный иммунитет на основании специфичности сигнальных образраспознающих рецепто-ров, присутствующих на всех клетках иммунной системы организма.

Расширяется понимание роли иммунной системы от сохранения антигенного пос-тоянства организма до контроля симбиоза организма с его постоянной микрофлорой.

Впервые стал понятен механизм, определяющий отличие иммунного ответа при разных инфекциях и отторжении трансплантата.

Оглавление

Предисловие

Уже свыше столетия иммунологию фактически разделяют на две составные части: врожденный (естественный) иммунитет и адаптивный иммунитет. Врожденный иммунитет, открытый И. И. Мечниковым, является эволюционно старой системой защиты, которая имеется у всех многоклеточных организмов начиная с беспозвоночных. Адаптивный иммунитет, первооткрывателем которого был П. Эрлих, появился лишь у основной части позвоночных. С самых первых лет после открытия этих двух видов иммунитета шла ожесточенная борьба между учеными, отстаивавшими главенство в осуществлении защитных функций врожденного или адаптивного иммунитета.

Однако в течение всего ХХ столетия видные биологи и физиологи (Н. Ф. Гамалея, А. М. Безредко, Л. А. Зильбер, И. В. Давыдовский, Р. Б. Цинкаловский) уверенно говорили о единстве функционирования этих двух ветвей иммунной системы в защите организма от чужеродного. В 1908 г. учеными Нобелевского комитета, разделявшими эту точку зрения о целостном функционировании иммунной системы, премия была одновременно присуждена за открытие основ иммунологии и И. И. Мечникову, и П. Эрлиху, что частично примирило иммунологов двух направлений. Однако во второй половине ХХ в. фундаментальное открытие Ф. Бернета [118] и его клонально-селекционная теория адаптивного иммунитета, а главное, последовавшие за ней блестящие открытия в этой области, снизили на время интерес иммунологов к изучению врожденного иммунитета, тем более, что не было известно механизмов, определяющих его специфичность.

И только в конце ХХ в. в результате гениального предвидения К. Дженувеем и последующего открытия образраспознающих рецепторов стало ясно, что врожденный иммунитет обладает специфичностью к чужеродному. Оказалось, что эти рецепторы, присутствуя во всех клетках иммунной системы, управляют развитием реакции на чужеродное не только в системе врожденного, но и в системе адаптивного иммунитета, реально объединяя две эти ветви в единое целое. На основании этих открытий процесс единения врожденного и адаптивного иммунитета, хотя и медленно, происходит у иммунологов всего мира. Однако в аналитических обзорах в основном пока затрагиваются лишь отдельные стороны этой взаимосвязи.

В данной книге мы поставили перед собой задачу всесторонне осветить взаимосвязи между врожденным и адаптивным иммунитетом и показать практические и теоретические следствия, исходящие из этого. Важность опубликования данной книги именно в России определяется не только и не столько существенным отставанием исследований в области образраспознающих рецепторов в нашей стране, но главное тем, что все учебники и учебные пособия для высших учебных заведений, вышедшие 2000–2008 гг., либо вообще не касаются образраспознающих рецепторов, либо, в лучшем случае, лишь упоминают об их существовании в клетках врожденного иммунитета, который при этом определяют как неспецифическую или даже "доиммунную" защитную реакцию организма. Этим наша учащаяся молодежь отдаляется от передовых достижений иммунологии в развитых странах мира.

Мы считаем своим приятным долгом выразить благодарность и восхищение большой армии ученых в области молекулярной биологии, генетикам, иммунологам всех специальностей преимущественно из США, Англии, Франции, Германии, Италии, Японии и Южной Кореи, многие из которых цитируются в списке литературы, которые за последние 10 лет, проводя сложнейшие исследования in vitro и in vivo, по маленьким кусочкам собрали огромнейший материал по образраспознающим рецепторам, не обращая внимания на нигилизм старой школы иммунологов. Именно эта необходимая работа дала нам возможность, пусть и не в полном объеме, сформулировать новую иммунологию – иммунологию образраспознающих рецепторов, – с системой основных базисных положений. Мы надеемся, что это поможет ускорить работу по изучению этой новой, интегральной иммунологии.

Введение

Вторая половина ХХ в. охарактеризовалась принципиально новым этапом развития иммунологии. Основой ее явилось открытие субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, отвечающих за специфичность адаптивного иммунитета. Изучение гистогенеза субпопуляций Т- и В-лимфоцитов и их взаимосвязей на клеточном и молекулярном уровне, выявление молекулярных путей индукции иммунных реакций антигеном дали возможность к настоящему времени построить "стандартную модель" адаптивных иммунных реакций, которая многократно и хорошо проверена к настоящему времени и вошла во все современные учебники иммунологии [88, 90 и др.]. Не предвидится никаких оснований полагать, что эта модель не работает. Врожденный иммунитет отошел на второй план; стал "золушкой" иммунологии.

Эта "стандартная модель" адаптивного иммунитета обеспечила возможность существенного продвижения не только в теоретической, но и практической иммунологии. Были открыты многочисленные врожденные и приобретенные иммунодефициты, связанные с нарушением тех или иных компонентов иммунной системы. Определен новый класс заболеваний – аутоиммунные патологии, связанные с нарушением толерантности к тканям собственного организма. Стали понятны механизмы отторжения чужеродных органов и тканей. На основании этого были разработаны принципиально новые подходы к лечению заболеваний, методы трансплантации органов и тканей.

Все исследования в русле "стандартной модели" адаптивного иммунитета и их успехи базируются на двух принципиальных положениях, разработанных Ф. Бернетом в 40–50-е гг. прошлого столетия.

Во-первых, был сформулирован основной закон иммунологии. Суть его состоит в том, что иммунная система, призванная уничтожать появившееся в организме чужеродное, не должна реагировать при этом на ткани и клетки собственного организма. То есть она должна специфически различать антигенные структуры чужого и своего и не развивать ответа на последние благодаря наличию механизмов толерантности (фактически за теоретическое обоснование этого принципа Ф. Бернет получил Нобелевскую премию в 1960 г.). Данный принцип сформулирован на модели млекопитающих, у которых имеется адаптивный иммунитет с его специфичностью, определяемой Т- и В-лимфоцитами через глобулиновую систему.

Предположив, что этот принцип является общим в работе иммунной системы, Ф. Бернет на основании изучения отторжения чужеродных тканей у беспозвоночных, у которых адаптивный иммунитет отсутствует, пришел к выводу, что и у них должны существовать механизмы специфического отличия своего от чужого, которые рано или поздно будут найдены. Он писал: "У целомических беспозвоночных известны феномены, свидетельствующие о существовании адаптивных иммунных реакций, но пока не найдены иммуноциты со специфическими рецепторами, окончательных выводов сделать нельзя" [142]. Данное пророчество оправдалось полвека спустя: даже у губок и кораллов найдены образраспознающие рецепторы [540, 678]. (Заметим, что эта система иммунной специфичности принципиально отличается от глобулиновой системы специфичности адаптивного иммунитета, ибо образраспознающие рецепторы приводят к образованию цитокинов, которые определяют активацию иммунокомпетентных клеток).

Во-вторых, для объяснения механизмов толерантности иммунной системы к тканям и органам собственного организма Ф. Бернет предложил клонально-селекционную теорию иммунитета, которая базировалась на открытых тогда Т- и В-лимфоцитах и выявленной роли тимуса в формировании иммунной системы. Таким образом, клонально-селекционная теория относится к адаптивному иммунитету.

Однако на фоне этих несомненных успехов постепенно накапливались экспериментальные данные, касающиеся принципиально важных иммунных процессов, которые не находят объяснения при пользовании "стандартной моделью" адаптивного иммунитета. Важно, что эти проблемы затрагивают не только теоретические вопросы иммунологии, но и важные практические проблемы. Приведем лишь два примера.

1. Известно, что на патогенные микроорганизмы разных типов и чужеродные ткани развиваются специфические адаптивные иммунные реакции принципиально разного профиля. Только адекватная для данного патогена реакция может обеспечить эффективную защиту организма. Так, при дифтерийной инфекции развивается преимущественно гуморальный иммунитет к дифтерийному токсину с образованием антител классов Ig M и G. При отторжении чужеродного трансплантата, напротив, преимущественно работает специфический Т-клеточный иммунитет с образованием цитотоксических Т-лимфоцитов.

Выбор профиля иммунного ответа зависит от особенностей пролиферации и дифференцировки наивных Т- и В-лимфоцитов специфического к данному антигену клона. И если индукция специфического клона Т- и В-лимфоцитов зависит от присоединения к их антигенной детерминанте данного антигена в комплексе с молекулой МНС и корецепторами, то пролиферация и дифференцировка специфических клонов лимфоцитов зависит от образования тех или иных цитокинов, действующих на специальные цитокиновые рецепторы, которые имеют свои проводящие пути к ядру клетки, отличающиеся от путей, которые инициирует антигенный рецептор.

Все клетки врожденной и адаптивной иммунной системы синтезируют наборы различных цитокинов, которые зачастую имеют противоположное действие. Так, активированная дендритная клетка, передающая модифицированный антиген Т- и В-лимфоцитам, продуцирует цитокины, которые индуцируют образование Th1 или Th2 лимфоцитов, стимулирующих преимущественно развитие клеточного или гуморального иммунного ответа, и это экспериментально доказано [69]. Но если направленное образование тех или иных цитокинов определяет профиль адаптивного иммунного ответа к тому или иному антигену, то в иммунной системе должен быть механизм их специфической регуляции в зависимости от типа патогена, на который осуществляется иммунный ответ.

2. Известно, что толерантность, которая образуется в организме к ряду антигенов, может быть двух типов. Во-первых, центральная толерантность стирания в тимусе клонов лимфоцитов, имеющих специфичность к антигенам организма, и во-вторых, региональная (оральная) толерантность к антигенам, обусловленная суммой действия местных факторов, которая не затрагивает клоны лимфоцитов. Оба типа толерантности хотя и имеют ряд особенностей (например, оральная толерантность отличается не столь полным подавлением иммунной реакции), но несомненно обладают специфичностью к данному антигену. При этом ясно, что все известные Т- и В-клеточные супрессоры, и в первую очередь регуляторные Т-лимфоциты, могут существенно усилить эффективность проявления как центральной, так и региональной толерантности, но не могут придать специфичность их действию, поскольку специфические глобулиновые рецепторы у них не выявлены. Однако ясно, что их действие должно развиваться в тех регионах, где сосредоточены молекулярные структуры патогенов, антигены. В ином случае регуляторные Т-лимфоциты могут подавить нужный для организма иммунный ответ. Иными словами, должна быть специфичность их направленного действия. На сегодняшний день "стандартная модель" адаптивного иммунитета не может не только объяснить феномен региональной толерантности, но и полностью описать механизмы развития центральной толерантности, которую относят к адаптивному иммунитету.

Представленные данные указывают на то, что во все процессы, протекающие в иммунной системе на уровне как врожденного, так и адаптивного иммунитета, должны быть включены механизмы иммунной специфичности помимо той, которая определяется иммуноглобулинами и Т-клеточ- ными рецепторами. Носителями такой иммунной специфичности оказались разнообразные образраспознающие рецепторы – Toll-подобные и другие.

Исследования последнего десятилетия позволили получить обширную информацию об этих рецепторах. Сегодня опубликовано много локальных обзоров, касающихся молекулярных механизмов функционирования образраспознающих рецепторов, которые доказывают их фундаментальную роль в функционировании тех или иных компонентов врожденного и адаптивного иммунитета [45]. Однако многие иммунологи, особенно те, которые работают в русле "стандартной модели" адаптивного иммунитета, недооценивают роль этих рецепторов в функционировании врожденной и адаптивной иммунной системы как единого целого, наделенного специфической реакцией против чужеродного. Именно поэтому мы и поставили перед собой задачу представить в настоящей книге функционирование иммунной системы с точки зрения ключевой роли образраспознающих рецепторов и показать принципиально большую эффективность такого подхода на современном этапе развития иммунологии, нежели "стандартной модели" адаптивного иммунитета.

Запаздывание восприятия среди иммунологов роли образраспознающих рецепторов как интегрального связующего звена функционирования всей иммунной системы имеет много разных причин. Мы остановимся на одной, на наш взгляд, принципиальной – традиционно сложившемся понимании иммунологической специфичности. Мы просмотрели большое число монографий и учебников по иммунологии, выпущенных в последние десятилетие. В тех из них, где такое определение приведено, обычно указывалось, что антиген подходит к антителу "как ключ к замку", причем нередко отмечалось, что, антитело, связываясь с антигеном, нейтрализует его [88]. Из такого определения косвенно может следовать, что специфическая детерминанта антитела и выявляет антиген, и нейтрализует его. Но это, конечно, не так: цитотоксические Т-лимфоциты, например, уничтожают чужеродную клетку при непосредственном контакте с ней за счет различных цитотоксических веществ (перфоринов, гранзимов, гранулизинов и др.), а антитела, соединяясь с микробной клеткой, образуют комплексы, которые активируют систему комплемента и т. д. То есть на первом этапе осуществляется специфический контакт молекулы иммунной системы с чужеродным, а уже затем к этому комплексу привлекаются иммунные компоненты, которые нейтрализуют или уничтожают его [509].

Поэтому, по-видимому, иммунологическую специфичность можно определить как взаимодействие соответствующих (комплементарных) друг другу молекулярных структур организма и чужеродного, которое прямо или опосредованно, через активацию других молекул или клеток организма, приводит к подавлению или разрушению клеток-носителей молекулярных структур чужеродного. Это может происходить благодаря наличию в организме веществ или рецепторов, которые могут специфически связываться с теми или иными молекулярными структурами чужеродного. Такое определение заставляет признать не только глобулиновые молекулы адаптивного иммунитета, но и образраспознающие рецепторы всех клеток иммунной системы носителями иммунологической специфичности.

В последние десятилетия в разных странах мира резко повысилась заболеваемость населения аллергическими и различными эндогенными инфекционными воспалительными заболеваниями. Они имеют преимущественно хроническое течение. Причины роста числа этих заболеваний окончательно не выяснены. Лечение пациентов с такими заболеваниями проблематично. Если купировать обострение этих заболеваний в большинстве случаев удается, то достигнуть окончательного их излечения или даже стабильной длительной ремиссии сложно и удается достаточно редко. Наиболее эффективные методы лечения, используемые для этого – специфическая и неспецифическая дозированная иммунотерапия малыми увеличивающимися дозами препарата, – до сих пор не имеет четкого научного объяснения на основе "стандартной модели" адаптивного иммунитета. Новые данные о роли образраспознающих рецепторов в развитии иммунного ответа существенно облегчают понимание механизмов возникновения аллергических и эндогенных воспалительных заболеваний и позволяют обосновать новые подходы к их лечению и профилактике. Все это позволяет надеяться, что дальнейшее развитие этих подходов на основе нового понимания патогенеза данных заболеваний приведет к кардинальным успехам их лечения в клинике.

Наконец, заметим, что в данной книге мы стремились показать, что врожденная и адаптивная иммунная система, все ее компоненты под контролем образраспознающих рецепторов работают как единое целое. Поэтому мы не разбирали многие предметы и механизмы подробно, а часто ограничивались лишь тем, что показывали их реальное существование. Чтобы не загромождать список литературы, мы зачастую ограничивались приведением обзоров или базисных работ, опуская не менее хорошие уточняющие работы по данному вопросу. Впрочем, заинтересовавшийся читатель по данным ссылкам сможет легко выйти на весь комплекс работ по данной тематике.

Об авторах

Лебедев Константин Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор. Заведующий лабораторией клинической иммунологии Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ). Автор свыше 600 научных журнальных статей и четырех монографий.

Исследование антителообразования плазматическими клетками в ответ на разные патогены позволило осознать механизмы развития иммунного ответа и толерантности. Разработал принципы системного физиологического подхода к оценке функционирования иммунной системы. Предложил и обосновал положение о единстве врожденного и адаптивного иммунитета и роли воспаления как основной эффекторной функции иммунной системы в ответ на чужеродное. Предложил концепцию возникновения эндогенных инфекций как нового вида иммунопатологии. Разработал практические принципы определения непереносимости протезных материалов и лекарственных препаратов. Разработал метод дозированной иммунотерапии для лечения хронических воспалительных процессов, включая бронхиальную астму. Эти исследования послужили базисом для понимания значимости PRR в работе иммунной системы и написания данной книги.

Понякина Инна Дмитриевна

Кандидат биологических наук. Заместитель заведующего лабораторией клинической иммунологии МГМСУ. Автор более 300 научных журнальных статей и двух монографий.

Принимала участие в разработке системного подхода к анализу иммунного статуса человека, а на основании этого — методов определения и интерпретации иммунограммы в клинике. Разработала комплексный анализ, дающий возможность определить тип непереносимости протезных материалов и подобрать инертные материалы для данного пациента. Эти исследования явились базисом для определения нового типа иммунопатологии — эндогенных инфекций, базирующихся на нарушении работы PRR, и новых подходов к их лечению, что явилось важной частью данной книги.