Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Клеточные механизмы токсичности аммиака

Содержание

Введение

Аммиак – это природное соединение азота с водородом, в силу своей распространенности оказывающее то или иное действие на любой физический, химический или биологический процесс на нашей планете, на все жизненно важные процессы в животных, растительных клетках и у микроорганизмов. Он является центром азотистого обмена, предшественником аминокислот, белков, пиримидиновых и пуриновых нуклеотидов. За исключением азота аммиак является наиболее широко распространенным азотистым соединением на Земле.

В обычных условиях небольшие количества аммиака всегда имеются в воздухе, почве, реках, морях и озерах. Его концентрация повышается в местах, в которых происходит гниение органических веществ. В почве аммиак производится аммонифицирующими бактериями и подвергается окислению в результате жизнедеятельности нитрифицирующих бактерий.

В газообразной форме и в виде аммонийных солей аммиак широко применяется в технике, производстве химических, в том числе взрывчатых, веществ и удобрений для сельскохозяйственного растениеводства, в фармацевтической и медицинской практике. В повышенных концентрациях аммиак становится сильным отравляющим веществом для человека, сухопутных и водных животных, растений и микроорганизмов. Хотя об этой стороне действия аммиака известно уже более ста лет, биологическое действие аммиака и клеточные механизмы его токсического действия выяснены далеко не полностью. Несмотря на то, что в организме человека ежесуточно распадается около 100 граммов белка, из которого высвобождается приблизительно 20 граммов аммиака, концентрация последнего в тканях и жидкостях организма невелика – от 20 до 300-600 мкМ (или от 0.4 до 12 мг/кг). Для сравнения: концентрация глюкозы в крови – 4-6-миллимолярная (720-1080 мг/л). Незначительно также выведение аммиачных солей с мочой: 0.2-0.5 грамма в сутки.

При патологическом повышении концентрации аммиака в крови у животных возникают кома, судороги и скоро, через 10-20 мин, может даже наступить смерть (в эксперименте). У человека повышением содержания аммиака в крови, то есть гипераммонемией, сопровождаются многочисленные заболевания – такие, как гепатит, цирроз, пиелонефрит, раковое перерождение тканей. Особо опасная гипераммонемия была зарегистрирована у детей с врожденным отсутствием ферментов цикла мочевины. Еще не видевшие света новорожденные умирали в судорогах после употребления первой порции материнского молока. Тотальный скрининг позволяет выявить одного ребенка с врожденными недостатками в ферментах цикла мочевины на каждые семьдесят тысяч новорожденных.

Низкое содержание аммиака в организме обеспечивается циклом мочевины, полный набор ферментов которого имеется исключительно в печени у животных всех видов. В других тканях происходит временное связывание аммиака глутаматом в глутаминсинтетазной реакции.

О токсичности аммиака известно более ста лет, и впервые об этом факте сообщил русский ученый Иван Павлов, проводивший в то время научную работу в Германии задолго до присуждения ему Нобелевской премии и последующего избрания его в Российскую академию наук. Создав портокавальное шунтирование у собак, он обнаружил, что после поедания мяса у животных возникают судороги и скоро наступает гибель – точно то же, что происходило у лабораторных животных при остром аммиачном отравлении. Так впервые была открыта токсичность аммиака для животных и обозначена роль печени в его обезвреживании.

В связи с тем, что клинические признаки гипераммонемии возникают при повышении концентрации аммиака в крови в 3-10 раз, а гипераммонемия средней тяжести может протекать без видимых симптомов, роль аммиака вообще и гипераммонемии в частности в развитии патологических процессов практически не учитывается. Об этом свидетельствует и тот факт, что среди обязательных определяемых в клинических условиях биохимических показателей отсутствует такой показатель, как содержание аммиака в крови.

До настоящего времени усилия многих исследователей были направлены на решение многочисленных проблем – таких, как точное место образования аммиака в организме, его метаболические пути, механизмы его удаления печенью и вне печени, механизмы токсичности аммиака. Все эти вопросы остаются до сих пор не до конца решенными. В частности, неполностью известны внутриклеточные механизмы, ведущие к развитию патологии и к гибели нейронов при повышении концентрации аммиака.

В этой книжке будут описаны некоторые результаты биохимических исследований, посвященных изучению клеточных механизмов токсичности аммиака, существующие и предполагаемые пути и способы фармакологической защиты животных и клеточных культур от токсического действия аммиака. Будут освещены и обсуждены следующие вопросы:

1) последовательность событий на физиологическом и биохимическом уровнях, происходящих при аммиачной интоксикации;

2) метаболические процессы в печени и мозге при острой аммиачной интоксикации;

3) энергетический обмен в митохондриях тканей животных при острой аммиачной интоксикации;

4) роль острой гипераммонемии в глутаматергической и холинергической нейропередаче;

5) связь острой гипераммонемии с окислительным стрессом и антиокислительной защитой в организме и в культурах нервных клеток;

6) источники окислительного стресса в митохондриях, цитозоле и ядрах клеток мозга при острой гипераммонемии;

7) существующие способы защиты животных и клеток в культуре от токсического действия аммиака.

Об авторах